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Isaac est le boss de Cathedral, la zone alternative de Sheol dans l'extension Wrath of the Lamb.

Ce boss est divisé en trois phases et ne bouge pas du centre de la salle et une lumière est constamment sur lui:

Phase 1 : début du combat[1]Modifier

Durant cette phase, Isaac est allongé au sol en pleurant (comme votre personnage lors de la présentation des combats des boss. Il a plusieurs attaques:

- Il envoie des larmes pour chaque coup reçu, pour baisser sa cadence de tir il suffit de cesser le feu (vos compagnons déclenchent eux aussi des renvois de larmes)

- Il envoie 8 grosses larmes dans 8 directions différentes avec des cycles irréguliers

Phase 2 : A la moitié de sa vie[2]Modifier

A partir de la moitié de sa vie, Isaac se relève et arrète de pleurer.

- Il envoie des larmes avec un effet miroir quand vous tirez, cessez le feu si vous avez besoin de vous replacer.

- Il peut désormais tirer 4 grosses larmes violettes (attirées vers vous si vous êtes trop proche) à 4 coins opposés.

Phase 3 : Un quart de sa vieModifier

A partir d'environ un quart de sa vie, Isaac déploie des ailes et s'envole. Il reste cependant au centre de la salle et utilise deux nouvelles attaques: il invoque des petits anges qui se téléportent et tirent 3 boules et il peut aussi faire tomber des rayons umineux sur le terrain. Cette phase est la plus difficile mais c'est la dernière étape avant la véritable fin du jeu et la 13 ème cinématique.

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